Méthodologie semi-formelle pour l’étude de systèmes biologiques : application à l'homéostasie du fer - BCM : Biologie Computationnelle et Mathématique Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2015

Semi-formal methodology for biological systems study : application to iron homeostasis

Méthodologie semi-formelle pour l’étude de systèmes biologiques : application à l'homéostasie du fer

Résumé

The major part of this PhD consists in the creation of a methodology to model biological systems. This methodology considers models based on differential equations, and uses formal methods (interval solver, verification of STL formula), analytical methods (study of stability) and numerical methods (optimization algorithm, statistical analysis). Moreover, many kind of data, like behavioral response to perturbation, or quantitative data (metabolite half-life and concentration) can be incorporated. In collaboration with a biologist team, this methodology is successfully applied to the iron homeostasis network : we study the response of the system to an iron depletion, at the intracellular level, based on specific regulatory proteins (IRP proteins). A major output of this study is insight into the level of iron cells need to proliferate : this concentration is pointed out by the study of the model, and is experimentally validated.The second part of the PhD is the creation of a tool to model genetic regulatory networks, using Thomas' formalism. This tool, developed using ASP (Answer Set Programming) programming language, can integrate many kind of data, like mutation data, or the existence of many steady states. It automatically avoids inconsistency in case of contradiction between different hypotheses. It also infers biological properties such as relationships between kinetic parameters.
Les travaux de cette thèse portent principalement sur le développement d'une méthodologie pour la modélisation de systèmes biologiques. Cette méthodologie, basée sur une modélisation en équations différentielles, intègre aussi bien des méthodes formelles (solveur sur intervalles, solveur de formules STL), qu'analytiques (calcul de stabilité d'état stationnaire) ou numériques (algorithme d'optimisation, analyses statistiques). Elle permet l'intégration de différents types de données, telles la réponse comportementale à une perturbation ou des données quantitatives (demie-vie, concentrations). En collaboration avec une équipe de biologistes, cette méthodologie est appliquée, avec succès, au système de l'homéostasie du fer : nous étudions la réponse intracellulaire du système, via des protéines régulatrices spécifiques (protéines IRP), face à une situation de carence en fer. Un résultat majeur de cette étude est l'amélioration des connaissances sur la concentration de fer intracellulaire nécessaire à la prolifération des cellules : cette concentration est mise en avant par l'étude du modèle, puis est confirmée expérimentalement.Le deuxième volet de ces travaux portent sur le développement d'un outil pour la modélisation de réseaux de gènes avec le formalisme des réseaux de Thomas. Cet outil, développé en ASP (Answer Set Programming), permet l'intégration de différents types de données telles des données sur des mutants ou l'existence de différents états stationnaires. Cet outil permet d'éviter automatiquement l'incohérence en cas de contradiction entre différentes hypothèses sur le système. Il permet également l'inférence de propriétés biologiques telles que l'ordre entre paramètres cinétiques.

Domaines

Hématologie
Fichier principal
Vignette du fichier
MOBILIA_2015_archivage.pdf (2.13 Mo) Télécharger le fichier
Origine : Version validée par le jury (STAR)
Loading...

Dates et versions

tel-01561060 , version 1 (12-07-2017)

Identifiants

  • HAL Id : tel-01561060 , version 1

Citer

Nicolas Mobilia. Méthodologie semi-formelle pour l’étude de systèmes biologiques : application à l'homéostasie du fer. Hématologie. Université Grenoble Alpes, 2015. Français. ⟨NNT : 2015GREAS042⟩. ⟨tel-01561060⟩
1398 Consultations
231 Téléchargements

Partager

Gmail Facebook X LinkedIn More