Peroxisomal changes associated with 7-ketocholesterol-induced oxyapoptophagy and identification of cytoprotective lipids
Modifications peroxysomales associées à l'oxyapoptophagie induite par le 7-cétocholestérol et identification de lipides cytoprotecteurs
Résumé
Oxidative stress is often increased in several diseases such as age-related diseases (cardiovascular diseases, eye diseases (age-related macular degeneration (AMD) and cataracts), neurodegenerative diseases (Alzheimer's disease, multiple sclerosis), chronic inflammatory diseases (chronic inflammatory bowel disease (IBD)) as well as certain rare genetic diseases (Niemann Pick's disease, X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD)). Oxidative stress can oxidize various molecules, in particular the cholesterol present in lipid membranes, and lead to the formation of oxidized cholesterol derivatives: oxysterols. Some of them, such as 7-ketocholesterol (7KC), are toxic and may be the cause of a type of cell death, oxiapoptophagy, associating an increase in oxidative stress, activation of apoptosis and autophagic criteria. Using 158N murine oligodendrocytes, this work has allowed to better characterize the oxiapoptophagy induced by 7KC. The toxicity of 7KC on cellular organelles such as mitochondria and lysosome was confirmed. This work also shows that oxyapoptophagy is associated with topographic, morphological and functional modifications of the peroxisome. It has been shown that 7KC induces a decrease in the expression and activity of certain peroxisomal transporters (ABCD1, ABCD3) and peroxisomal enzymes (ACOX1, MFP2, catalase) and promotes an accumulation of very long-chain fatty acids (C24:0, C24:1 and C26:0, C26:1) degraded in the peroxisome. It has also been shown that certain lipids (α-tocopherol, α-linolenic acid (ALA), eicosapentaenoic acid (EPA), docosahexaenoic acid (DHA), oleic acid (AO), Lorenzo's oil (oleic acid + erucic acid (4: 1)) and sulfo-N-succinimdyl oleate (SSO)) are cytoprotective and strongly attenuate 7KC-induced oxyaptophagy. This makes it possible to envisage the prevention or treatment of diseases associated with high levels of 7KC, in particular certain age-related diseases for which there are no effective treatments.
Le stress oxydant est souvent augmenté dans plusieurs maladies comme des maladies liées à l’âge (maladies cardiovasculaires, maladies oculaires (dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) et cataracte), des maladies neurodégénératives (Maladie d’Alzheimer, sclérose en plaques), des maladies inflammatoires chroniques (maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)) ainsi que certaines maladies génétiques rares (maladie de Niemann Pick, adrénoleucodystrophie liée à l’X (X-ALD)). Le stress oxydant peut oxyder différentes molécules, notamment le cholestérol présent dans les membranes lipidiques, et conduire à la formation de dérivés oxydés du cholestérol : les oxystérols. Certains d’entre eux, comme le 7-cétocholestérol (7KC), sont toxiques et peuvent être à l’origine d’un type de mort cellulaire, l’oxyapoptophagie, associant une élévation du stress oxydant, une activation de l’apoptose à des critères d’autophagie. En utilisant des oligodendrocytes murins 158N, ce travail a permis de mieux caractériser, l’oxyapoptophagie induite par le 7KC. La toxicité du 7KC sur les organites cellulaires comme la mitochondrie et le lysosome a été confirmée. Ce travail montre aussi que l’oxyapoptophagie est associée à des modifications topographiques, morphologiques et fonctionnelles du peroxysome. Il a été montré que le 7KC induit une diminution de l’expression et de l’activité de certains transporteurs peroxysomaux (ABCD1, ABCD3) et enzymes peroxysomales (ACOX1, MFP2, catalase) et favorise une accumulation d’acides gras à très longue chaine (C24:0, C24:1 et C26:0, C26:1) dégradés au niveau du peroxysome. Il a aussi été démontré que certains lipides (α-tocophérol, acide α-linolénique (ALA), acide éïcosapentaénoïque (EPA), acide docosahéxaénoïque (DHA), acide oléique (AO), huile de Lorenzo (acide oléique + acide érucique (4:1)) et le sulfo-N-succinimdyl oleate (SSO)) sont cytoprotecteurs et atténuent fortement l’oxyapoptophagie induite par le 7KC. Ceci permet d’envisager la prévention ou le traitement les maladies associées à des taux élevés de 7KC, en particulier certaines maladies liées à l’âge qui ne disposent pas de traitements efficaces.
Origine : Version validée par le jury (STAR)